华法林:从“灭鼠药”变为“中风预防良药”
发布时间:2022-07-07 01:11:27 来源:国际乐虎官网作者:国际乐虎APP
  直到现在,只要提到“房颤”患者的中风预防问题,肯定会提到华法林(warfarin)的抗凝治疗,在国内外临床诊疗指南中,华法林仍然是首选推荐的抗凝药物,可华法林的身世又有多少人知道呢?  Warfarin,华法林的英文名字。其中WARF指的是美国威斯康星校友基金会,那么威斯康星校友基金会和华法林有什么瓜葛呢?  威斯康辛在印第安语中的意思是广袤的草地,它位
 

  直到现在,只要提到“房颤”患者的中风预防问题,肯定会提到华法林(warfarin)的抗凝治疗,在国内外临床诊疗指南中,华法林仍然是首选推荐的抗凝药物,可华法林的身世又有多少人知道呢?

  Warfarin,华法林的英文名字。其中WARF指的是美国威斯康星校友基金会,那么威斯康星校友基金会和华法林有什么瓜葛呢?

  威斯康辛在印第安语中的意思是广袤的草地,它位于美国北部,这里牧草丰富、土地肥沃,畜牧业是当地的支柱产业。在20世纪20-30年代的时候威斯康辛和加拿大发生了很让人不安的事。几乎家家户户的牛羊突然之间变得非常脆弱,一旦伤口出血,血液便无法正常凝固,即使一次简单的阉割、去角就足以让牛羊流血不止而致死。而最令人费解的是,这些牲畜的生活环境和所吃的饲料从未改变过,疾病仿佛是一夜之间从天而降。

  1921年,加拿大兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德(Frank Schofield)对此进行了调查。他发现在这一年,天气异常温暖,以至于农场储存的牧草(为豆科草木犀属植物,俗称野苜蓿、三叶草)发霉腐败,因此推测这些发霉的牧草造成了牲畜的凝血功能障碍。斯科菲尔德把新鲜和发霉的牧草分别喂给兔子,结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血,而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙,由此证实了自己的猜想。(下图为弗兰克和三叶草)1940年,在威斯康星校友基金会资助下,化学家卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)进行一系列研究,他发现当地有一种叫三叶草的植物经常混杂在牧草中,而三叶草富含一种叫做香豆素的成分。后来的研究发现,虽然单体的香豆素分子并不会引起凝血障碍,但三叶草发霉之后两分子香豆素结合在一起形成“双香豆素”结构时就会产生很强的抗凝作用。因为牧场里牛羊惨死的事件给人们留下了“双香豆素=毒药”的印象,所以这种物质发现以后的最初几年,人们并没有把它当作药物使用,而是把它当做了老鼠药。为了增强老鼠药的毒性,保罗·林克对双香豆素进行结构改造,于1948年得到了一种更强效的抗凝物质,同时为了感谢威斯康星校友基金会的资助,保罗·林克把它命名为华法林warfarin。虽然此后相当长一段时间内华法林一直以老鼠药的身份存在(目前国内还有地方在使用,中文名称“灭鼠灵”)。直到1951年,“华法林”的身份出现了转机。一名情场失意的美国士兵吃下华法林鼠药企图自杀,不知是他的幸运还是不幸,这位士兵被送到医院经过“维生素K”治疗以后就完全康复了,这个意外事件使得人们发现,这种老鼠药用在人身上还挺安全。而临床上也确实有不少病人需要抗凝血物质来“预防血栓形成”。于是,人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。1954年,华法林被FDA正式批准使用。从此,抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。

  众所周知,人类在日常活动中容易损伤后出血,这就需要机体的凝血功能了。凝血需要“凝血因子”,而凝血因子中相当一部分需要维生素K的参与才能形成和活化。维生素K在体内需要在维生素K环氧化物还原酶的帮助下不断循环利用,而“华法林”则可以通过抢占维生素K环氧化物还原酶,妨碍这一循环。这样一来,依赖于维生素K的凝血因子们就失去了“靠山”,量和活性都大大降低,血液就变得不容易凝固了,医学上利用这一机理,利用华法林就可以防止血管内发生不正常的血栓形成,避免了如脑栓塞等疾病的发生。三、华法林应用篇

  在华法林上市之前,临床使用的抗凝药物是肝素(人体内原本就有的一种抗凝物质,至今仍在使用),这种药物只能注射治疗,对于需要长期使用的病人而言就显得非常不便。

  华法林的出现解决了这个问题,吃几片药显然比天天打针要容易接受得多。而且,在华法林上市后的几十年之内都没有新型的口服抗凝药出现,这也使得它经久不衰,临床地位相当重要。虽然近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝药,如阿哌沙班、利伐沙班、达比加群,将来可能会逐渐替代华法林的位置。但目前来看,华法林价格便宜,临床使用经验也很多,结合我国国情,在未来若干年内仍会是主流。四、华法林问题篇

  毫无疑问,华法林的抗凝效果是确切的,只要用上几毫克就足以预防血栓的形成。但它同时也会带来一些麻烦。

  华法林的治疗窗比较窄,剂量少了就达不到预期的效果,剂量大了点则会增加出血的风险。出血是华法林最常见的副作用,同时也是很危险的副作用,与血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般,必须要小心翼翼保持平衡,才能平安达到治疗目标。

  更麻烦的是,这个平衡的条件并非一成不变,华法林的药效会受到很多因素的影响。

  维生素K可以减弱甚至完全抵消华法林的作用。一些食物中富含维生素K,比如菠菜(90克烹调过的菠菜中含维生素K 444.2微克,为一般人每日需要量的555%)、羽衣甘蓝(67g生羽衣甘蓝中含维生素K 547.4微克,为每日需要量的684%)等。这样的食物如果吃得太多,华法林自然不能发挥作用。

  许多药物在人体内都要经过肝脏的代谢转化成无活性的代谢产物再排出体外,华法林也是这样。而药物代谢酶并不是“一对一服务”,许多药物都与华法林共用相同的酶。当它们与华法林在体内并存时,就会与华法林争抢代谢酶,导致华法林代谢变慢,药物浓度升高。此外还有一些药物可以促使代谢酶的合成增加、活性升高,这时候反而会使华法林的浓度和药效降低。这些能影响华法林药效的药物数量相当惊人,尤其还包括一些中草药(如人参,可降低华法林作用)。

  因为人与人之间的基因差异可以造成药效的差异。可以影响华法林药效的的基因主要有编码其作用靶点酶的基因和药物代谢酶的基因,它们都有活性高低不等的多种等位基因,携带不同等位基因的人对于华法林的敏感性差别相当大,需要的剂量也各有不同。五、应用华法林抗凝治疗的原则

  华法林的疗效可以由凝血功能中的国际标准化指数(INR)直接反映,而凝血功能只要抽血就能检测,相对比较简单。只需要先从用一个较小的剂量开始治疗,然后频繁监测凝血功能,按照结果不断调整药物剂量,目标是使INR最终达标(2.0~3.0)并趋于平稳。不过即使疗效平稳之后,仍需要定期监测。

  现在,可以开展精准医学下的华法林药物基因代谢(VKORC1和CYP2C9基因)多态性检测和INR监控相结合,可以更有效、迅速地调整华法林使用剂量,给出个体化用药建议。

  虽然华法林的应用有些麻烦,但有了精准医学的护航,就可以真正实现“有效、安全、便捷、经济”的用药原则,华法林就能在抗凝的舞台上长盛不衰,线余万房颤患者带来福祉。

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