张海波教授:患者管理是华法林应用的核心问题
发布时间:2022-07-07 12:50:02 来源:国际乐虎官网作者:国际乐虎APP
  血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管目前新型抗凝药物研发取得了重要的进展,但是华法林作为应用历史最为悠久的口服抗凝药物,已经积累了大量有效性和安全性证据,目前仍是患者最常使用的抗凝药物。  北京安贞医院心外科张海波教授长期从事心脏瓣膜疾病的诊疗与研究,对华法林的临床应用有着丰富经验与深刻认识。前不久,丁香园专程与张教授就该药物的临床应
 

  血栓栓塞性疾病的长期抗凝治疗一直是临床中的重要问题。尽管目前新型抗凝药物研发取得了重要的进展,但是华法林作为应用历史最为悠久的口服抗凝药物,已经积累了大量有效性和安全性证据,目前仍是患者最常使用的抗凝药物。

  北京安贞医院心外科张海波教授长期从事心脏瓣膜疾病的诊疗与研究,对华法林的临床应用有着丰富经验与深刻认识。前不久,丁香园专程与张教授就该药物的临床应用现状及患者管理等话题进行了深入探讨与交流。

  20 世纪早期,美国一些农场主发现,牲畜在食用发酵甜苜蓿后会发生严重出血。进一步研究发现,这要归咎于其中的「双香豆素」。科研人员由此得到启发,并从其衍生物中筛选到抗凝活性和安全性均相对较好的华法林。目前华法林已广泛用于心房颤动血栓栓塞、人工瓣膜置换术、静脉血栓栓塞性疾病(VTE)和心腔内血栓形成等疾病的预防与治疗。

  张海波教授表示,许多血栓栓塞性疾病需要长期服用抗凝药物,譬如机械瓣置换需要终身服用华法林,生物瓣置换则要 3~6 个月,如果存在特殊情况治疗时间还需延长。但需要指出的是,由于种种因素所致,华法林在中国患者中的使用情况尚难以令人满意。

  他认为,这一方面与该药物的药理学特点有关,如治疗窗窄、剂量变异性大、易与其他药物及食物相互作用和需要定期监测 INR 等;另一方面,国内基层医生对如何应用华法林存在很多顾虑和误区,比如如何选择适应证、剂量的选择与调整、国际标准化比值 (INR) 异常升高的处理、如何处理与抗血小板药联合使用以及围手术期的处理等。

  华法林经胃肠道迅速吸收,口服 90 分钟后达血药浓度峰值,但半衰期较长,约为 36-42 小时,在血液循环中与血浆蛋白结合,在肝脏中两种异构体通过不同途径代谢。张海波教授表示,华法林的使用特别强调个体化给药,这主要是因为该药物在体内代谢易受到遗传和环境因素影响。

  就前者而言,白种人和中国人对华法林的耐受剂量明显不同,主要遗传因素包括华法林相关药物基因的多态性、药物的先天性抵抗以及凝血因子的基因突变等。

  后者在临床工作中更为常见,药物、饮食、各种疾病状态均可改变华法林的药代动力学。譬如绿叶类蔬菜中的维生素 K 便会对华法林的药效产生拮抗作用。张教授曾经碰到过一位患者因为在服用华法林而长期不敢吃绿叶类蔬菜。他表示,其实不必如此矫枉过正,患者在日常生活中只要保证饮食结构稳定,营养均衡,绿叶类蔬菜摄入量不要大起大落,实际上就不会对华法林发挥药效产生太大的影响。

  华法林的药代动力学也容易受到一些药物的影响。在这方面,其代表性药物主要包括胺碘酮、某些抗生素、抑酸药以及非甾体类抗炎药等。一些活血化瘀类的中药或中成药应尽量避免服用。另外,具体成分未知的保健品也有可能对华法林的作用产生影响,因此在抗凝治疗期间,原则上不要使用。

  华法林的有效性和安全性同其抗凝效应密切相关,而剂量-效应关系在不同个体有很大差异,因此必须密切监测防止过量或剂量不足。张教授介绍,早前,临床使用凝血酶原时间(PT)来预测机体出血风险,而后为了使不同实验室的测定结果具有可比性,进一步发明了标准化的 PT 指标,即国际标准化比值(INR)来作为调整华法林剂量的依据。

  目前在亚洲国家,由于基因背景的差异,在开展华法林治疗时,更多提倡「低抗凝」的理念。这一做法患者的出血风险更小,栓塞也能得到较好的控制。因此,总体来讲,将 INR 控制在 1.8-2.5 的范围内,是比较常用的标准。

  一般而言,门诊患者在剂量稳定前应数天至每周监测 1 次,当 INR 稳定后,至少每 4 周监测 1 次。如果需调整剂量,应重复前面所述的监测频率直到 INR 再次稳定。住院患者口服华法林一般建议术后开始每日或隔日监测 INR,直到 INR 达到治疗目标并维持至少 2 次。此后,根据 INR 结果的稳定性数天至 1 周监测 1 次,根据情况可延长,出院后可每 2-4 周监测 1 次。

  张教授特别提到,由于老年患者等特殊群体代谢华法林的能力下降,合并其他疾病或合并用药较多,应加强监测。长期服用华法林患者 INR 的监测频率受患者依从性、合并疾病、合并用药药物和饮食调整等因素影响。服用华法林 INR 稳定的患者至少 1 个月监测 1 次 INR。

  良好的抗凝管理可以减少患者出血和血栓栓塞等并发症的发生从而提高远期生存率,其中的重中之重是做好规范的 INR 监测。

  张教授表示,忽视 INR 检测会诱发非常严重的后果,大出血或血栓的风险将明显升高,再次进行手术的费用和难度也会大幅增加。临床上常常发现,很多患者在离开医院后几个月或一年时间后,对抗凝管理的重视程度就不够了。曾有一位接受了机械瓣置换术的患者一度在一年时间里都未进行 INR 检测,直到出现机械瓣卡瓣导致心衰后,才发现瓣膜里形成了新的血栓。

  近年来,安贞医院微创心脏瓣膜介入治疗团队依托「互联网+」的优势,在华法林抗凝管理方面开展了诸多卓有成效的尝试。张海波教授介绍,2012 年,医院特别为此开发了一套基于智能手机的随访系统以帮助患者进行自我管理。这套系统可以提醒患者及时输入 INR 检测结果,并会根据其是否在正常范围,给予相应的提示。这些数据积累下来,还可生成曲线,提示患者能否在相当长一段时间做到 INR 达标。

  张教授介绍,INR 检测在我国通常还是在医院完成,但患者由于身体或工作等原因,的确存在在家中检测 INR 的强烈需求。一些小型化的 INR 检测设备经对比发现,在准确度上已经能够和院内大型设施相媲美,便携性方面更是有过之而无不及。

  目前,小型化 INR 凝血检测仪已在中国上市多年,该类设备(如罗氏 CoaguChek XS 康固全凝血检测仪)兼具小巧轻便简单易用和快速准确得到结果等优点,适于华法林患者在家中自我监测使用。张教授表示,根据国外的经验,只要患者具备一定的医学素养,并经过良好的培训,使用这类设备同样可以实现较好的抗凝管理。

  在与丁香园交流的最后,张海波教授强调,在中国,需要接受抗凝治疗的群体规模庞大,但 INR 达标率长期在低位徘徊令人十分忧心,小型化 INR 检测设备获能成为逆转这一态势的契机。期待这些技术和设备的推广应用可以提高患者管理水平,最终实现血栓栓塞性疾病的良好控制。

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