《重磅解读》药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)
发布时间:2022-05-15 13:10:30 来源:国际乐虎官网作者:国际乐虎注册

  原标题:《重磅解读》药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)

  昨天,我们根据国家药品监督管理局2018年7月13日发布的《临床试验用药物生产质量管理规范(征求意见稿)》和2022年1月18日发布的《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)》在第一时间整理出来了花脸稿;同时预告了解读文章;

  为进一步规范临床试验用药品制备,支持研究和创制新药,2022年1月18日,国家药品监督管理局组织起草了《药品生产质量管理规范—临床试验用药品附录(征求意见稿)》(附件1)

  解读内容,仅代表作者观点,供大家交流参考,关于规范的理解,请以官方出具的指南或说明为准。

  国内自2018年7月发布临床试验用药GMP征求意见稿,但是很多企业仍然处于一个模糊状态,对“GMP-Like”状态,到底执行到什么程度,没有一个定论。国家局组织起草的本附录,对于临床试验用药品的生产,结合国际有关GMP要求,进行了一个完善,对于企业的明确执行,意义很大。

  第一条 本附录适用于临床试验用药品(包括试验药物、安慰剂)的制备。已上市药品作为对照药品或试验药物的更改包装、标签等也适用本附录。

  康利华解读:明确了法规的适用范围,包括“临床样品”的“制备”,以及对照药品或试验药品的改包装,贴标签。此处注意包括BE试验样品、安慰剂等,均属于临床试验用药品。

  本文在2018年7月是作为一个独立的GMP向公众征求意见,这次的征求意见稿则将之作为GMP的一个附录来征求意见。从这一点上看,执行层面是GMP的基础要求+本附录的特殊要求。

  本文从原则上讲适用于临床试验的不同阶段的样品制备,包括I期、II期、III期。从研发申报实践来看,进入III期时,大多数企业已经开始全面考虑执行GMP,为后面的上市许可申请做准备。但不能忽视本附录列出的一些针对临床试验的特殊要求。IV期为上市后的临床研究,其样品生产需要全面执行GMP。

  第二条 临床试验用药品制备应当遵循《药品生产质量管理规范》的相关基本原则以及数据可靠性要求,最大限度降低制备环节引入的风险,确保临床试验用药品质量,保障受试者的安全。

  康利华解读:原则要求,遵照GMP基本原则和数据可靠性要求。此处理解时要注意,所有法规中,都会有范围描述,如果一个法规,如数据可靠性要求,范围描述中明确“适用于药品全生命周期”,那包括研发、临床试验用药品生产等,都需要关注该法规有关的内容,同类的还比如“药品质量风险管理”的要求。

  从这条上来看,需要注意临床试验用药品的制备并非仅需要满足本附录的要求即可,还要兼顾GMP的“本体”及有关其他附录的要求。

  康利华解读:此处详细罗列了临床试验用药品的一些特殊情况,以区分和“完全”的GMP要求可能存在差异的可能,此处注意不要过度解读,都应该注意“合理”的评估,而不是一些客观的理由。对每一特殊情况的理解和考虑如下:

  (一)在新药早期临床试验阶段,试验药物的制备缺少成熟的工艺规程,处方和工艺通常不能充分确认和验证;

  康利华解读:临床期间,尤其是早期临床,会存在很多的不确定情况,甚至包括产品工艺,那么在这种情况下,通常也无法完成详细的工艺验证内容。所以对于临床试验用样品生产,存在特殊性。

  此处务必注意:产品处方和工艺的确定是一个过程,虽然没有到最终确定的节点,但是每一步骤,每一个试验,都会对处方和工艺的确定,提供参考和依据,这些试验也支撑着该时间点下的工艺版本,与GMP的区别只是没有完成最终状态的“工艺验证”,所以该特殊情况,可以理解为,只是没有按照GMP阶段工艺验证要求完成最后的工艺验证的处方和工艺,但是一定是一个经过研究得出的,目前可行的工艺和处方。

  (二)对新药的特性、潜在作用及毒性的了解不够充分,对试验药物关键质量属性的识别,对质量控制指标和方法的研究还需进一步深入;

  康利华解读:之前在研发质量体系解读中,一直强调,研发过程也是一个CQA和CPP的确定过程,此处再次证实该结论。

  该特殊性务必注意:研发阶段可能尚存一些没有得到充分了解的属性,但是企业已经获得了哪些数据?对于产品的关键质量属性,已经确定了哪些?关键工艺参数已经确定了哪些?哪些尚未确定,原因是什么?尚未确定的情况下会有什么影响?这些问题的回答是不可避免的。

  (三)临床试验可能涉及安慰剂的制备和对照药品的更改包装,随机和盲法的要求增加临床试验用药品制备过程混淆和差错的风险。

  康利华解读:由于临床对照组,安慰剂组的特殊要求,可能在产品生产过程中,引入了与GMP基本原则相违背的风险(相似产品,标识一样),所以该特殊性的提出,是对临床试验用药品,提出了要高于GMP对于混淆和差错风险控制更高的要求,因此临床试验生产阶段,对于标识要求、对于物料产品的流转管理要求,对于编号管理要求等,比GMP是要严格的,也可能要采取更高的控制手段。

  临床试验用药品制备在质量管理过程中需要基于以上的特殊性,以及其不同研发阶段的特点及临床试验设计的要求等,对其制备和检验进行相应的控制。

  第四条 临床试验用药品的质量风险管理策略,在保证受试者安全且不影响临床试验质量的基础上,可根据研发规律进行相应调整。突发公共卫生事件所需防控药品制备,根据应急需要按照安全可靠、科学可行的原则做好质量管理。

  康利华解读:关于风险的要求,是贯穿药品生命周期始终的。虽是原则要求,但却不是套话,可以理解为,企业需要依据事实,科学合理的推演决策或行为的结果。

  第五条 临床试验用药品制备单位应当基于质量风险管理建立质量管理体系,该体系应当涵盖影响临床试验用药品质量的必要因素,并建立文件系统,确保质量管理体系有效运行。

  康利华解读:强调临床试验用样品生产需要搭建体系,该体系覆盖的范围可参考GMP体系的模块。

  (Tips:编者建议,对于质量保证体系,可以这样理解:为了保证产品质量,企业应做到的所有预防风险发生的措施或策略或行为流程的总和。其中风险包括混淆、差错、污染、交叉污染;措施覆盖范围,即GMP各个章节内容;措施的总和书面化形成的就是文件体系)

  第六条 申请人应当对临床试验用药品的质量承担最终责任。如临床试验用药品委托制备,申请人应当对受托企业质量管理体系进行审计和确认,并签订委托协议和质量协议,明确规定各方责任,确保临床试验用药品符合预定用途和质量要求。质量协议应当明确规定申请人可以对受托企业进行检查或者现场质量审计。

  康利华解读:明确主体责任,包括委托行为的责任划分问题,同时明确受托企业对于检查或审计的支持要求。

  申请人一般指药品注册申请人,申请人应当为能够承担相应法律责任的企业或者药品研制机构等。申请人获准开展药物临床试验的为药物临床试验申办者(简称申办者)。申请人取得药品注册证书后,为药品上市许可持有人(简称持有人)。

  在临床试验阶段的所有责任归申请人所有,上市后的责任归上市许可持有人所有。申请人和持有人可以委托生产或制备活动,但不能委托责任。

  第七条 临床试验用药品制备场地、处方工艺、规模、质量标准、关键原辅料包装材料等发生变更,以及伴随相关技术转移,应当评估变更对临床试验用药品带来的安全性风险,变更和评估应当记录,确保可追溯性。制备过程应当对工艺和质量或其它可能影响临床试验用药品质量的偏差进行调查评估,并有相应记录。

  康利华解读:明确偏差和变更管理的要求,目前很多企业在偏差和变更管理上存在不足,尤其是研发阶段,认为“临床期间工艺不定,对于工艺的调整是不需要控制”,是完全错误的认识。

  所谓变更管理,可以理解为对于已批准信息的改动,都属于变更范畴。对于企业,从管理角度上讲,是对变化的控制。从什么变成了什么,为什么这么变,不管是在那一阶段,都是企业应该管控的。GMP的变更管理只是要求这种改变的控制,书面化,规范化。研发阶段、临床阶段、上市后阶段都需要变更管理,不同阶段变更管理最大的区别,在于对于改变的可接受程度,流程,以及需要完成或需要做的支持性工作有所区别。但是“是否按照变更管理要求执行”是不存在区别的。 对变更管理还可以参考目前已发布的临床试验期间变更的指导原则。

  所谓偏差管理,与变更管理有很类似的要求。可以理解为对于已批准信息的偏移。类似的从管理角度上讲,什么偏移成了什么,为什么会偏移,也都是需要管控的。对于研发、临床、上市后,偏差的最大区别,也是对于偏移事件的接受程度不同,评估后果和处理方式不同。

  第八条 参与临床试验用药品制备和质量管理的人员应当具有适当的资质并经培训,具备履行相应职责的能力。负责质量管理和制备管理的人员不得互相兼任。

  康利华解读:参考GMP人员管理要求。做事的人要有合适的资质;人员要做的事,都应该经过培训。同时明确生产、质量的不得兼任。

  第九条 申请人应当配备临床试验用药品放行责任人,负责对每批临床试验用药品放行。

  康利华解读:由于该阶段不能完成质量受权人的备案,设置了放行责任人的职位,职责参考质量受权人,但是资质上增加了对于研发知识的要求。详细如下:

  放行责任人应当至少具有药学或相关专业本科及以上学历,具有至少五年从事药品研发和药品生产质量管理工作的实践经验,其中至少有一年的药品质量管理经验,并接受过产品知识和放行有关的培训。

  康利华解读:此处注意放行责任人的硬性要求。研发和质量管理经验是要同时具备的,且至少一年的药品质量管理经验。

  放行责任人承担临床试验用药品放行的职责,确保每批已放行的临床试验用药品的制备、检验均符合相关法规、药品注册要求和质量标准,并出具放行审核记录。

  康利华解读:明确放行责任人的职责。需要注意临床试验用药品的制备与检验等活动要与已经递交的IND资料保持一致,如果在过程中发生了变更,要注意临床试验期间变更的指导原则中的要求。

  第十条 制备临床试验用药品的厂房和设施应当符合《药品生产质量管理规范》及相应附录的要求。厂房、设施、设备的确认范围应当基于风险评估确定。

  康利华解读:字面描述关于厂房、设施、设备的确认范围基于风险确定,但是实际上临床试验用样品生产与GMP,在厂房设施设备的要求上,有着相同的管理原则和风险,所以基本上可以确定评估结果,就是完全按照GMP要求执行。例如:对于设备的确认,GMP阶段,主要目的之一是保证设备所具备的功能能够良好实现,比如参数超标的报警功能,那这一要求,在临床阶段同样需要满足,基于此评估的结果也会得出与GMP要求一致的结论。

  第十一条 临床试验用药品与其它临床试验用药品或已上市药品共线生产时,应当根据临床试验用药品的毒性、药理活性与潜在致敏性等特性,进行共线生产可行性的风险评估,包括对共线生产品种的适用人群、给药途径、受试者的风险以及药理毒理等因素的可接受标准的评价。可通过阶段性制备方式,最大限度地降低制备过程中污染与交叉污染等风险。

  在早期临床试验阶段,试验药物的制备应当尽可能使用专用或独立的生产设施、设备。

  康利华解读:关于共线污染的评估,要求与GMP阶段同样,因为都是用于人体,具备同样的风险评估基础。此处要注意“对于早期临床应当尽可能使用专用或独立的生产设施、设备”此处考虑早期临床,包括药理、毒理研究可能还不足够,且产品的处方工艺可能还会发生变化,企业也通常不会在这一阶段完成清洁验证,因此早期临床是一个风险相对较高的阶段,建议独立或专用设备。如果确实不能实现专线,此处评估可参考核查中心在21年11月发布的《药品共线生产质量管理指南(征求意见稿)》内容。

  第十二条 应当建立相对完整的原辅料及包装材料质量标准,并对其进行必要的再评估和更新。

  临床试验用药品制备所用原辅料及包装材料应当进行相应的检验或检查,合格后方可放行使用。对于早期临床试验用药品所用辅料及包装材料可凭供应商的分析报告接收,但至少应当进行鉴别。

  康利华解读:此处提出了对于临床试验用药品生产所用原辅料的检验要求,包括可以参考供应商的检验结果,但是至少要进行鉴别的方式控制,但是根据这条,使用供应商分析报告接收的方式仅适用于辅料和包材。此处务必注意,采用该方式,要关注如何确保供应商的检验结果是可靠的

  第十三条 应当建立留样规程,对用于临床试验用药品的每个批次的原辅料和包装材料的留样进行管理。留样数量一般至少应当能够确保按照当时的质量标准完成两次全检。留样时间应当不短于相应的临床试验用药品的留样时间。

  康利华解读:关于原辅料和包材的留样要求,包括留样量(当前标准下2此全检),留样时间(不短于相应临床试验用样品的留样时间)。

  第十四条 申请人应当制定临床试验用药品制备用原辅料、包装材料、原液、中间产品及成品的质量标准、制备和检验操作规程,并应当尽可能全面体现已掌握的产品知识,至少涵盖产品的关键质量属性和关键控制参数等。在产品开发的不同阶段应当对质量标准、制备和检验操作规程进行评估,必要时进行更新。更新的文件应当综合考虑产品最新的数据、所采用的技术及法规的要求,并应当能够追溯产品的历史情况。

  康利华解读:此处提到了“产品知识”的概念,这一概念在FDA法规体系下,有很重要的意义。此处要求企业临床试验用药品的制备,应“尽可能”体现产品的知识。即所谓对于产品的理解,包括其中最重要的信息之一,包括CQA和CPP。同时,提出随时对文档进行更新的要求,且更新能够追溯。

  第十五条 申请人应当建立品种档案,并随产品开发进展持续更新,确保可追溯性。

  1.临床试验用药品研究情况的概述,包括化学结构、理化特性、生物学特性、药理毒理特性、临床适应症及用药人群特征等;

  3.原辅料、包装材料、中间产品、原液、半成品和成品的质量标准及分析方法;

  13.对于中药的临床试验用药品还需包括所用药材基原、药用部位、产地、采收期、炮制加工方法、检验标准等;

  14.对于生物制品的临床试验用药品,应当包括生产和检定用菌(毒)种和细胞系/株的相关信息;菌(毒)种种子批及细胞库系统的建立、维护、保存和检定应当符合《中华人民共和国药典》的要求。

  康利华解读:明确品种档案的内容,要作为放行责任人进行批放行的评估依据;反过来讲,产品放行审核中,应体现记录与数据,参照产品档案进行核对的行为。

  (三)临床试验用药品在不同场地进行不同制备步骤的操作时,申请人需在品种档案中汇总保存全部场地的上述相关文件或其核证副本。

  康利华解读:根据产品的工艺,临床试验用药品有可能会发生分段委托制备的情况。需要注意按照本条准备相应的档案。

  第十六条 早期临床试验用药品制备的全过程应当有清晰、完整的处方和制备工艺,不同的处方应当有识别编号,并保证与对应制备工艺的可追溯性。

  康利华解读:对于早期临床,可能存在变更较多的情况,越是这种情况,清晰的追溯和识别就越重要,企业需要注意在早期临床阶段,每一次处方、工艺等的改版、批准、编号设计等工作。

  第十七条 申请人应当制定规程明确规定临床试验用药品包装中随机编码的生成、保密、分发、处理和保存要求。盲法试验的项目还应当制定紧急揭盲的程序和文件。

  第十八条 临床试验用药品的品种档案至少应当保存至注册申请终止或品种退市后2年。

  第十九条 临床试验用药品制备应当最大限度地降低制备过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险,避免不良的制备行为引入安全和质量问题。为了降低污染和交叉污染的风险,应当制定清洁操作规程,明确清洁方法并进行评估。

  康利华解读:此处为原则要求,详细措施内容可参考GMP阶段的执行,由于对于污染、交叉污染、混淆和差错,有着同等的管理要求和风险。临床阶段和GMP阶段区别不大。

  第二十条 药品工艺开发期间,应当根据研发阶段逐步确定关键质量属性和关键工艺参数,并对制备进行过程控制。随着对质量属性认识的深入及制备过程数据的积累,建立受控的工艺参数及其可接受的范围。

  临床试验用药品制备的质量管理是一个动态过程,需要持续改进、优化和提高,避免因各种原因而降低对质量的要求。

  康利华解读:此处对于CQA和CPP的产生,进行了相对详细的描述,企业基于此,应该能够得出,CQA与CPP是在什么时间,由什么方式产生。体现了质量源于设计(QbD)的药物研发理念。

  第二十一条 临床试验用药品关键的制备工艺应当按照相关技术要求进行评估和论证。早期临床试验阶段,试验药物制备工艺尚不能完全确定的,应当通过必要的监测以保证药品质量,保障受试者的安全。

  康利华解读:对于临床试验用药品制备阶段,可以存在不确定,但是务必注意,要对不确定的内容进行评价,包括可能的影响以及为了降低或识别影响,是否需要采取额外的监测手段。

  制备工艺确认和验证的范围应当基于风险评估确定。对于无菌的临床试验用药品,灭菌工艺或无菌制备工艺的验证应当遵循现行技术要求,确保产品的无菌保证水平。对于生物制品的临床试验用药品,还应当确保病毒及其它病原体灭活/去除效果,保障受试者的安全。

  康利华解读:明确无菌产品的无菌工艺,生物制品的除病毒工艺的特殊要求,可以理解为,其他工艺参数可能存在待确定的情形,但是这些影响到受试者安全的参数是必须要保证的。

  第二十二条 临床试验用药品制备应当能够确保同一批次产品的质量均一性。在确定处方和制备工艺后,应当确保临床试验用药品批间的质量一致性。

  康利华解读:注意临床试验用药品制备时,注意以上特性的保证,通常通过验证的方式实现,此处可考虑进行部分项目的验证的方式实现。

  第二十三条 同一临床试验用药品在不同的企业进行制备时,应当开展不同场地之间的工艺和质量的可比性研究。

  康利华解读:若为场地变更,则还需要参考临床期间变更的指导原则中的要求。制备场地不建议随意变更,目前在指导原则中对场地变更有了更详细的要求,包括本条所述的工艺和质量可比性研究,甚至还需要考虑桥接试验。

  第二十四条 采用已上市药品进行对照试验时,应当确保对照药品的质量。因盲法需要改变对照药品的包装时,应当充分评估并有数据(如稳定性、溶出度等)证明改变包装未对原产品的质量产生不利影响。

  康利华解读:需要注意对照药品的质量控制情况。同时,当包装改变时,要评价对产品质量,如稳定性的影响。

  第二十五条 因盲法需要,使用不同的内包装材料重新包装对照药品时,使用期限不应当超过原内包装产品的有效期。

  盲法试验中试验药物和对照药品使用期限不一致时,有效期标注应当以较近的使用期限为准。

  康利华解读:重新包装,尤其是使用了不同的包装材料分装,会对有效期造成一定的影响。当原有效期信息改动后,应注意对于使用期限的控制,同时当对照药与试验药使用期限不一致时,要采用较近日期(最差条件)。

  第二十六条 采用安慰剂进行对照试验时,应当确定安慰剂的处方、制备工艺和质量标准,检验合格方可放行用于临床试验。安慰剂制备所用物料应当符合相应给药途径的质量要求。

  康利华解读:明确安慰剂的生产要求,包括处方、工艺、质量标准等,以及安慰剂物料的质量要求。同时要注意检验合格放行流程。

  第二十七条 临床试验用药品通常以独立包装的方式提供给临床试验中的每个受试者。在包装操作开始前确定包装单位数量时应当考虑临床试验、质量检验、留样和变更研究等需要的数量,并足量制备或进/出口。为确保每种产品在各个操作阶段数量准确无误,应当进行充分的物料平衡计算。

  康利华解读:此处需要注意,包装前,预估好足够的数量,其中包括试验用数量,检验数量,留样量,其他研究量等。后续包装数量与各种使用数量应明确追溯,并保证物料平衡,此处由于是计数产品,建议物料平衡为100%。

  第二十八条 为确保临床试验用药品包装和贴签的准确性,应当采用相应流程和措施防止贴错标签,如进行标签数量平衡计算、清场、由经过培训的人员进行中间控制检查等。对于盲法试验,应当防止试验药物与对照药品或安慰剂出现贴签错误。对于需要去除原有产品标签和包装的操作,应当采取相应措施避免对临床试验用药品质量造成不利影响。

  康利华解读:此处提出了贴签阶段的风险,企业在包装贴签阶段要制定一系列的风险控制措施,避免差错。

  第二十九条 临床试验用药品的包装应当能够防止和避免其在贮存和运输过程中变质、污染、损坏和混淆,任何开启或更改外包装的行为都应当能够被识别。

  康利华解读:此处注意:“任何开启或更改外包装”的行为都应当能够被识别,这一要求外包装设计时需要考虑如何实现,例如防开启或防盗装置。

  第三十条 试验药物和对照药品通常不得同时包装。若因临床试验需要,需在同一包装线上同时包装试验药物和对照药品时,应当有适当的操作规程及设备,并对相关操作人员进行培训,避免发生混淆和差错。

  康利华解读:同一生产线上同时包装试验药物和对照,高风险操作,首先是要尽可能避免。如确实不能避免,注意几点:首先,为什么不能避免的理由要充分;其次,不能避免的话,现场如何讲两个产品严格区分,不会发生或可能发生混淆,措施和现场状态很重要;具体措施和要求还要看结合现场实际情况,数据或记录,做现场评估,能不能让检查员建立相应的信心。

  第三十一条 临床试验用药品的标签应当以开展临床试验所在地的官方语言印制。标签应当清晰易辨,通常包含下列内容:

  (二)识别产品与包装操作的批号和/或编号(盲法试验注意标签信息应当能够保持盲态);

  (四)有效期,以XXXX(年)/XX(月)/XX(日)或XXXX(年)/XX(月)表示;

  (六)规格和用法说明(可附使用说明书或其他提供给受试者的书面说明,内容应当符合临床试验方案要求);

  (九)如该临床试验用药品允许受试者带回家使用,须标有“请将此药品放于儿童不能接触的地方”字样或类似说明。

  第三十二条 内外包装盒上应当包含本附录第三十三条中全部标签内容。如内包装标签尺寸过小无法全部标明上述内容,应当至少标注本规范第三十三条中标签内容的(一)至(五)项。

  第三十三条 如需变更有效期,临床试验用药品应当粘贴附加标签,附加标签上应当标注新的有效期,并重复标注原批号。粘贴附加标签时不得覆盖原批号或随机编码。

  粘贴附加标签操作应当按照申请人的批准文件进行,并符合相应的操作规程要求,操作人员须经申请人培训并批准,操作现场需有人员复核确认。粘贴附加标签应当在临床试验文件与批记录中正确记录并确保可追溯。申请人应当对附加标签操作的产品进行质量审核。

  康利华解读:附加标签的要求,注意要包含原批号。同时明确可以在试验机构进行贴签操作,此处注意贴签的实施记录和质量监管。

  第三十四条 应当根据临床试验方案的设盲要求,对临床试验用药品外包装的外观相似性和其他特征的相似性进行检查并记录,确保设盲的有效性。

  康利华解读:临床的特殊要求,由于设盲的需要,“近似”或“一致”的东西,一定要注意如何进行区分;管控要求高于GMP阶段。

  第三十五条 质量控制应当按照质量标准、相关检验方法进行实施。每个批次的临床试验用药品均须检验,以保证符合质量标准。应当对检验结果超标进行调查评估。

  康利华解读:质量标准、批检验、OOS的基本原则要求,参考GMP执行即可。

  (一)留样应当包括试验药物和安慰剂的最小包装,留样数量一般至少应当能够确保按照相应质量标准完成两次全检。临床试验用药品更改包装的,应当对原最小包装以及更改包装后的最小包装分别留样。

  (二)申请人可基于风险评估原则确定已上市对照药品的留样数量,留样数量应当满足对照药品可能的质量调查用检验量,并至少保留最小包装。

  (三)留样应当包括已设盲的临床试验用药品,至少应当保存一个完整包装,包括试验药物、对照药品(含安慰剂),以备必要时核对产品的信息。

  (四)用于申请药品注册的临床试验,临床试验用药品的留样期限按照以下情形中较长的时间为准:

  这里还需要注意区别管理的一点,在GCP中描述了关于研究者对生物等效性试验的临床试验用药品的留样,并且强调了“可将留存样品委托具备条件的独立的第三方保存,但不得返还申办者或者与其利益相关的第三方。”所以申办者或受托制备的单位不应当受临床试验机构的委托进行样品留存。

  第三十七条 应当制定稳定性考察方案,稳定性考察的样品包装应当与临床试验用药品一致。对于更改包装条件的临床试验用药品,应当考察变更包装后样品的稳定性。

  (一)在批准放行前,放行责任人应当对每批临床试验用药品进行质量评价,保证其符合有关法规和技术要求,并确认以下各项内容:

  1.批记录,包括质量标准、处方、制备工艺、检验记录等。批记录应当包含所有偏差和变更、后续完成的调查和评估,以及经批准的人员签名;

  (二)临床试验用药品的质量评价应当有明确的结论,如批准放行、不合格或其他决定,均应当由放行责任人签名。

  康利华解读:批放行的常规要求,列举了需要审核的资料清单,较好理解,参照执行即可。

  需要注意的是,若为委托制备,批放行应当由委托方的放行责任人来执行。这个责任不能委托给受托方。

  第三十九条 申请人在临床试验用药品发运之前应当至少确认以下内容,并保存相关记录:

  (二)已符合启动临床试验所必需的相关要求,如伦理委员会及药品监督管理部门的批准或同意;

  康利华解读:与常规GMP要求不同的是,临床试验用药品的发运有前置条件,简单的说,应当已经获得了临床试验许可批准或默示许可。

  康利华解读:申请人需要根据产品特性以及对工艺、质量控制等确定明确的发运条件,例如是否需要冷链运输、是否需要连续监测、能否经受震荡等。

  第四十一条 申请人应当根据临床试验用药品的包装、质量属性和贮存要求,选择适宜的运送方式,采取相应措施防止出现变质、破损、污染、温控失效等问题,并确认临床试验用药品被送至指定的临床试验机构。

  康利华解读:对发运过程和措施的控制。例如大多数生物制品属于温度敏感,还有一些在药典上有明确的温度要求,此时应考虑与之配套的措施来进行运送,包括冷链和连续的温度监测。如果温度监测出现偏离,应进行调查并确定偏离是否对产品造成了对质量的不利影响。

  第四十二条 临床试验用药品的运送应当至少附有检验报告、运送清单和供研究机构人员使用的接收确认单。

  临床试验用药品的运送应当保留完整的书面记录,记录内容通常应当包括临床试验用药品名称或代码、剂型、规格、批号或随机编码、数量、有效期、申请人、制备单位、贮存要求、以及接收单位和地址、联系方式、发运日期、运输方式、过程中的温度监控措施等。如委托运输,还应当包括承运单位的相关信息。运送记录的内容可根据设盲需要进行适当调整。

  第四十三条 应当避免临床试验用药品从一个临床试验机构直接转移至另一临床试验机构。

  第四十四条 对临床试验用药品质量问题引起的投诉,申请人应当与制备单位、临床试验机构共同调查,评估对临床试验、产品开发及受试者的潜在影响。放行责任人及临床试验相关负责人员应当参与调查。调查和处理过程应当有记录。

  康利华解读:对于临床试验用药品的投诉调查要求,注意申请人、生产机构、临床试验机构的参与。

  第四十五条 需要召回临床试验用药品时,申请人应当根据操作规程及时组织召回。临床研究者和监查员在临床试验用药品召回过程中应当履行相应的职责。

  康利华解读:召回程序中应当包括召回的时限以及相关责任人的具体职责。至少应当包括放行责任人、临床试验相关负责人、研究者、监查员等。

  第四十六条 当对照药品或临床试验方案规定的其他治疗药品的供应商启动药品召回时,申请人应当确保第一时间获得召回信息,如涉及产品质量和安全性问题,应当及时召回所有已发出的药品。

  康利华解读:“第一时间”属于比较模糊的定义,在实际操作中较难实现,是一个控制难点。应当建立反馈机制,当供应商启动召回时,在议定的时限内通知申请人,以便采取相应的措施。

  第四十七条 申请人应当建立相应的操作规程,明确临床试验用药品的收回流程和要求。收回应当有记录。收回的临床试验用药品应当有明确标识,并储存在受控、专用的区域。

  康利华解读:与GMP中的收回要求类似。申办者或受托制备单位的仓储、受托的仓储单位应当有专区管理,尽量采用带有物理隔断的区域而不是仅在地面上画线的方式。这个专区还应当考虑安全措施,例如加锁管理。

  第四十八条 申请人负责对未使用的和收回的临床试验用药品进行销毁。如授权临床试验机构或第三方进行销毁,应当书面授权,必要时申请人可以进行检查,以防止临床试验用药品被用于其他用途。

  销毁应当有完整记录并确保临床试验用药品数量平衡,包括销毁原因、销毁时间、销毁所涉及的批号和/或随机编码、实际销毁数量、销毁人、监督人等信息。销毁记录应当由申请人保存。

  第四十九条 应当尽可能避免临床试验用药品收回后再次用于临床试验。如必需时,申请人应当对收回的临床试验用药品的质量进行评估,按照相应的操作规程处置,评估后方可使用。

  康利华解读:对收回的临床试验用药品再利用的要求。应当有程序规定可以再利用的情形和条件,应当规定评估和批准再利用的程序要求。

  指具有一定的专业资历和药品研发及生产质量管理经验,承担每批临床试验用药品放行责任的人员。

  包括临床试验用药品研发、制备、包装、质量检验、批放行及发运等相关活动的一组文件和记录。

  是指临床药理和探索性临床试验,原则上应包括初步的安全性评价、药代动力学研究、初步的药效学研究和剂量探索研究。

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